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A desregulação e a disfunção imunitária são vistas como um dos principais efeitos a longo prazo da COVID-19. Os efeitos no sistema imunitário foram bem documentados no início da pandemia, mas não havia clareza sobre a forma como as infecções por COVID-19 afectavam especificamente o sistema imunitário e as potenciais implicações durante e após a infeção. No início da pandemia, havia duas teorias principais sobre as causas subjacentes da doença grave e da morte por COVID-19: uma resposta imunitária hiperactiva e um sistema imunitário comprometido. O fator inicial estava associado a um sistema imunitário excessivamente ativo. No início do processo, notou-se que muitos indivíduos com COVID-19 grave acabaram por desenvolver SDRA (síndrome de dificuldade respiratória aguda), o que se assemelhava muito à SDRA provocada pela síndrome de libertação de citocinas (SRC) e à linfo-histiocitose hemofagocítica secundária (sHLH) observada em doentes com SARS-CoV e MERS-CoV (também um efeito secundário comum em doentes com cancro submetidos a terapias com células CAR-T).