An Bord des Missouri-Raddampfers "Yellow Stone" befinden sich zwei Europäer, der Schweizer Maler Karl Bodmer und der deutsche Naturforscher und Reiseschriftsteller Maximilian Prinz zu Wied. Ihre Expedition (1832-34) führt sie auch zu den geheimnisvollen Mandan-Indianern, wo sie ein außergewöhnlich strenger Winter festhält. Bodmer verliebt sich in die schöne Häuptlingstochter Istommi. Aber die Liebe hat schlimme Konsequenzen für das Mädchen und das Volk der Mandan: Die Schwarzen Pocken breiten sich aus und bringen Elend und Tod.