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El término lupus eritematoso sistémico (LES) se introdujo por primera vez a finales del siglo XIX, cuando se hizo evidente que algunas personas con estas características enfermedades cutáneas cicatrizantes también sufrían graves manifestaciones de la enfermedad en órganos internos, sobre todo en los riñones. En aquella época no se aceptaba el concepto de autoinmunidad; en concreto, el gran pionero de la inmunología Paul Ehrlich declaró que la autoinmunidad no era posible, que la naturaleza le tenía aversión, un "horror autotóxico". Sin embargo, a mediados del siglo XX, varios descubrimientos importantes echaron por tierra este dogma.
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