Il termine lupus eritematoso sistemico (SLE) è stato introdotto per la prima volta alla fine del XIX secolo, quando divenne evidente che alcune persone con queste caratteristiche malattie cutanee cicatriziali soffrivano anche di gravi manifestazioni della malattia negli organi interni, in particolare i reni. A quel tempo, il concetto di autoimmunità non era accettato; in particolare, il grande pioniere dell'immunologia Paul Ehrlich dichiarò che l'autoimmunità non era possibile, che la natura aveva un'avversione per essa, un "orrore autotossico". Tuttavia, a metà del 20° secolo, diverse importanti scoperte ribaltarono questo dogma.