Hepatocellulair carcinoom is multifactorieel in etiologie en complex in pathogenese, de mix van risicofactoren verschilt in verschillende delen van de wereld, en dit kan deels de uiteenlopende biologische kenmerken van HCC in verschillende populaties verklaren. HCC is uniek in die zin dat het grotendeels voorkomt binnen een gevestigde achtergrond van chronische leverziekte en cirrose (70-90% van alle vastgestelde HCC-gevallen). Mannelijk geslacht, leeftijd en duur van de cirrose zijn de belangrijkste risicofactoren voor hepatocellulair carcinoom bij cirrotische patiënten. HBV wordt beschouwd als een belangrijke risicofactor voor de progressie naar levercirrose en HCC. Integratie van het virale DNA in het genoom van de gastheer werd beschouwd als de initiërende gebeurtenis voor HBV-geïnduceerde carcinogenese. Sommige gegevens suggereren dat het HBx-eiwit p53 (tumorsuppressorgen) kan inactiveren, wat leidt tot de ontwikkeling van HCC. Aflatoxinen zijn natuurlijk voorkomende mycotoxinen die in verschillende voedingsmiddelen voorkomen en waarvan is aangetoond dat ze kankerverwekkend zijn.