A classificação histológica tem sido utilizada há muito tempo para prever o comportamento clínico e o prognóstico das OSCC. Foi introduzida pela primeira vez em 1920 por Broders, com base na proporção de células diferenciadas em células indiferenciadas/anplásicas dentro de toda a população de células tumorais e classificadas como tumores altamente/bem, moderadamente, mal diferenciados e indiferenciados. Bryne et al modificaram o sistema de classificação de Anneroth, colocando a hipótese de que as características morfológicas dentro das frentes invasivas são importantes na previsão do comportamento clínico e prognóstico de um tumor. A sua hipótese era de que as células tumorais nas frentes invasivas do tumor são provavelmente as que metástases, de modo que as suas características são provavelmente mais preditivas do que as da maior parte do tumor. Com base em várias características moleculares, estudos posteriores também salientaram que a exclusão de partes centrais e superficiais dos tumores aumentaria o poder prognóstico de qualquer sistema de classificação, uma vez que estas últimas áreas não representavam o fenótipo da metástase. O sistema de classificação maligno modificado de Bryne et al. classificava apenas as áreas mais anaplásicas nas frentes invasivas dos tumores.