Nach der Infiltration des S.H.I.E.L.D.-Teams durch Hydra kämpfen Direktor Phil Coulson und der Rest seines Teams damit, sowohl die Organisation wieder aufzubauen als auch dem Team ihre Rechtmäßigkeit zurückzugeben - genau zu einem Zeitpunkt, als sie mit globalen Bedrohungen, neuen skrupellosen Gegnern und ihren eigenen Dämonen konfrontiert werden. Coulson und seine Agenten sind gezwungen, sich zurückzuziehen und die Öffentlichkeit zu meiden. Dabei stoßen sie auf ein Geheimnis rund um ein fremdes Artefakt, dessen Entschlüsselung ihr Leben für immer verändern könnte. Agent Skye muss außerdem mit einem schockierenden Schicksal, brüchigen Loyalitäten und den verheerenden Konsequenzen ihrer Übernatürlichkeit zurechtkommen. Währenddessen schließen sich Lance Hunter, Agent Bobbi Morse und Agent Alphonso "Mack" Mackenzie dem Team an - doch kann man ihnen wirklich vertrauen?