Das G.I. JOE Team ist zurück und setzt zu seiner zweiten, actiongeladenen Mission an! Unter neuer Führung durch den legendären Roadblock (Dwayne The Rock Johnson) sind die Elite-Spezialisten um Captain Duke (Channing Tatum) nicht nur der feindlichen Organisation Cobra weiter auf der Spur, sie müssen sich plötzlich mit einer ganz neuen Bedrohung auseinandersetzen: Die eigene Regierung wurde von Cobras Anführer Zartan (Arnold Vosloo), der sich mit Storm Shadow (Byung-hun Lee) und Firefly (Ray Stevenson) starke Unterstützung gesichert hat, infiltriert und startet nun eine erbarmungslose Jagd auf die Elitetruppe. Vom Weißen Haus weht das Banner des Bösen und einzig Roadblock und Captain Duke sind übrig geblieben, um den zerstörerischen Machenschaften des übermächtigsten Gegners, den sie je hatten, ein Ende zu setzen. Mit der knallharten Unterstützung einer Legende stellt sich die Elite-Einheit dem Kampf um die Zukunft der Menschheit: General Joe Colton (Bruce Willis) eröffnet die gnadenlose Jagd auf den Feind... und der Tag der Abrechnung naht!