Die vom Pech verfolgten Brüder Lars und Ernie Smuntz (Nathan Lane und Lee Evans) halten nicht viel von der bröckelnden Villa, die sie erben... bis die beiden herausfinden, dass ihr baufälliges Anwesen tatsächlich Millionen wert ist. Doch bevor sie so richtig abkassieren können, müssen sie das Haus von seinem einzigen, störrischen Bewohner befreien: einer winzigen und hartnäckigen Maus. Was wie ein Kinderspiel erscheint, entwickelt sich zu einer gewaltigen Schlacht von wahnsinnig komischen Ausmaßen!