Die Schlacht von New York hat die Welt für immer verändert und die Existenz von Superhelden und Außerirdischen unter Beweis gestellt. Aus diesem Grund kehrt Agent Phil Coulson (Clark Gregg) - der seinen angeblichen Tod überlebte - zur geheimen Organisation S.H.I.E.L.D. zurück, um ein neues Team zusammenzustellen. Die Elite-Einheit aus hochqualifizierten Agenten soll auf ihren Missionen nach Menschen mit Superkräften Ausschau halten und übernatürliche Bedrohungen untersuchen, um die Menschheit zu beschützen. Doch jede Antwort wirft neue Fragen auf, die im gesamten Marvel-Universum nachhallen: Wer ist "der Hellseher"? Was ist Hydras finsterer Plan und wem kann man überhaupt noch trauen?