Jahrzehntelang zählte der ehemalige Regierungsagent Raymond "Red" Reddington (James Spader) zu den vom FBI meistgesuchten Verbrechern. In der ersten Staffel stellte er sich aus unbekannten Gründen dem FBI, aber jetzt arbeitet das FBI für ihn, da er ihnen eine "schwarze Liste" mit Politikern, Schwerverbrechern, Spionen und internationalen Terroristen liefert. Er wird ihnen helfen, sie zu schnappen, wenn im Gegenzug Elizabeth "Liz" Keen (Megan Boone) weiterhin seine Partnerin bleibt. Red wird Liz beibringen, wie ein Verbrecher zu denken und "das große Ganze" zu sehen, ob sie will oder nicht.